同一耳聋致病基因，为什么听力损失程度却有如此大的差异？

导致耳聋的原因主要分为遗传因素和环境因素。经研究显示，全球范围内约60%的耳聋患者与遗传因素有关。遗传性耳聋不仅影响患者本身，而且可以遗传给后代，犹如一个隐性杀手在人类的群体中代代相传。

耳聋基因在正常人群中也携带，携带耳聋基因并不代表会耳聋，夫妇听力正常也可能会生下聋儿，有耳聋病史的夫妇也可能生下听力正常的孩子。

案例分享

近期本中心接待了两位宝宝，听力检查结果和基因报告如下：

同样都是GJB2基因突变引起的先天性耳聋，一位宝宝是双耳极重度感音神经性耳聋，需要考虑人工耳蜗。另一位宝宝为双耳中度感音神经性耳聋，目前主要考虑佩戴助听器。

为什么同一个基因GJB2突变，引起的听力损失和处理方案相差这么多呢？今天我们来一起聊一下关于耳聋基因GJB2的若干事。



一：突变概率

60%以上的耳聋为遗传因素导致，其中65%以上的新生儿期的耳聋为遗传因素所致，4岁以下的耳聋患者，遗传因素超过了71%的病因。

有文献报道，在中国GJB2基因突变是最常见的致聋原因!突变检出率达21.6%（包括纯合，复合杂合和单杂合突变），明确由该基因突变致聋（纯合突变和复合杂合突变）的比例达18.2%。



二：听力损失机制

GJB2基因的编码区CX26发生突变可以产生无功能的缝隙连接蛋白，该缝隙连接蛋白与相邻 细胞的缝隙连接蛋白组成一个完整的缝隙连接通道，突变后的蛋白丧失对缝隙连接通道 pH 值的调控能力，降低了缝隙连接的通透性，影响通道的正常开闭，使钾离子回流进入内淋 巴液的循环受到影响，导致 Corti器的钾中毒，从而引起耳聋。从机制上来看，GJB2突变导致的耳聋主要是感音神经性耳聋。



三：听力表现

GJB2基因突变阳性患者听力损失差异较大，从正常听力到极重度听力下降均可检出GJB2阳性患者。之前我们认为GJB2主要导致极重度和重度的感音神经性耳聋，目前越来越多的研究报告表明GJB2也可导致轻度到重度的耳聋，甚至是有单耳聋的报道。有研究显示GJB2阳性患者仍以极重度听力下降阳性检出率最高，轻度最低 ，重度和中度接近 。听力图表现上，GJB2突变阳性耳聋患者中，以斜坡型、残余形和平坦型最为常见，上升型较少发现，中频u型最少。



四：不同突变位点差异

在中国人群中，GJB2基因突变，已c.235delC,c.299-300delAT,c.176-191del116三个位点突变率最高。

GJB2突变导致的听力损失程度有表现多样，可从轻度听力损失到极重度听力损失，有文献研究表示，235delC 纯合突变较复合杂合突变引起的重度聋较多，另外发现 235 delC／176-l91dell6比 235delC纯合突变听力损失更重，35delG的突变引起的听力在轻度到极重度之间，35delG纯合突变引起的听力损失较35delG／非 35delG复合杂合突变，35delG与 v371、L90p组合的错义突变，IVS+1G>A 的剪接位点突变以及 V371/V371突变相比的听力损失更严重。M34F、V37I、L90P等非截断型突变多导致轻中度听力损失 。

但是也有研究显示。即使在同一个家庭中。携带相同突变的个体间听力损失表现也有相当大的差异性。GJB2的表现和多种因素相关。



五：与迟发性耳聋的关系

早期研究认为GJB2导致的听力损失为先天性感音神经性耳聋，且听力损失较稳定。近几年的研究发现GJB2与迟发性渐进性耳聋也有一定相关。

迟发性听力损失是指出生时听力正常，在言语发育过程中出现的永久性听力损失。即有一部分GJB2突变患者，新生儿筛查通过，在随后的月龄中逐步发生听力损失。

目前的研究报道，引起迟发性渐进性听力损失的GJB2基因主要为p.V37I位点。此外，35delG和235delC位点也有相关迟发性耳聋的报道。



六：与内耳结构的关系

传统观念认为 ，GJB2基因突变病变主要累及膜迷路 ，对听神经 、骨迷路等结构基本不造成影响，因而具有正常的颞骨解剖结构，无颞骨CT异常等影像学改变。但国外学者也有GJB2基因突变患者在排除有SLC26A4基因突变后，仍在颞骨CT中表现出异常，其中包括内淋巴囊扩大，蜗轴发育不良，前庭导水管扩大，外半规管发育不良和耳蜗发育不全 。



七：其他

GJB2 rs2274084可能是汉族人群职业噪声性听力损失的易感基因位点 ，携带此等位基因的工人，暴露职业噪声时更易发生听力损失。

GJB2绝大多数突变为常染色体隐性遗传，而显性突变在中国及国外的携带率均相对较低 ，且部分家庭为新生突变，综合征型较少见，其听力表型差异较大，但主要为重度，极重度感音神经性聋。

GJB2 235delC致聋等位基因携带者可能是耳聋的危险群体 ，不仅存在高频听力损失，40岁以后即可能出现中频听力下降。



总结

GJB2是中国人群中最常见导致耳聋的基因，引起的听力损失表现多样，程度可从轻度到极重度，听力图表现也呈多样性。不同的突变位点听力表现上存在差异。

部分GJB2位点突变可引起迟发性耳聋，因此，即使是新生儿筛查通过的患者，基因检测也是有必要的，可以早期发现婴幼儿的听力损失。此外，在排除前庭导水管扩大后，有听力下降的患者也可以从基因检测上去寻找原因。

GJB2突变患者，大部分内耳结构正常，但是也有少部分存在内耳结构异常的患者，因此，影像学检查也还是有必要的。

GJB2突变引起的轻度到中度听力损失，助听器往往能达到比较好的效果，重度到极重度的听力损失患者，人工耳蜗是有效的解决方案。